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結核の予防に使われるＢＣＧワクチンが大腸の急性および慢性炎症を抑制する事を、フランスの研究チームが動物実験で確かめたそうです。実験に使われたＢＣＧワクチンは拡張真空凍結乾燥法という新しい技法で作成された死滅型ワクチンだそうです。治療効果だけでなく予防効果もみられたそうです。ヒトにおける臨床試験を２０１３年に開始する予定だそうで、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病など）の治療薬を目指しての開発が予定されているようです。 フランスのパストゥール研究所は歴史ある研究所で、結核予防ＢＣＧワクチンを開発した「本家本元」です。死滅型ＢＣＧワクチンの拡張真空凍結乾燥法による新しい製造法を現在開発中で、このワクチンは従来のＢＣＧワクチンよりも効果が高く副作用が少ないという動物実験の結果を以前に発表しています。この新しいＢＣＧワクチンが動物実験で喘息に対して有用な炎症抑制効果を示した事も以前に発表しています。そして今回、大腸の炎症に対して治療効果と予防効果がある事を動物実験で確かめたと発表したようです。 ▽▽▽▽▽▽ ここから内容が少し専門的 ▽▽▽▽▽▽ ＢＣＧワクチンが持つ炎症反応抑制効果の研究の発端となったのは、日本の和歌山における調査研究だったのだそうです。ツベルクリン反応陽性の児童はアトピー性皮膚炎の発症率が低いという調査結果の報告論文です。その後盛んに調査研究や動物実験がおこなわれるようになったそうです。「複数の疫学的研究、特に日本における研究で、ＢＣＧワクチンの接種を受けた子供ではアレルギー諸疾患や喘息の発症頻度が低い事が報告されています」と研究チームのリーダーがコメントしています。 ＢＣＧワクチンが炎症抑制効果を発揮するメカニズムについてですが、拡張真空凍結乾燥法ＢＣＧワクチンを皮下注射することによって制御性Ｔ細胞（T-reg）の増加とInterleukin-10、TGF-betaなどの炎症抑制性サイトカインの産生が導かれるからではないかと研究チームは動物実験による結果から推測しているようです。 拡張真空凍結乾燥法（extended freeze-drying）によるＢＣＧワクチンは生ワクチンではなく死滅ワクチンなのでより安全で、しかも炎症抑制効果がより高いとパストゥール研究所はコメントしています。忍容性（＝副作用などがもたらす不快感が耐える事ができるレベル内であるかどうか）は良好で、副作用はみられても軽いもので、免疫機能を低下させてしまわないという特長があるとアピールしています。実験に使われたワクチンはMycobacterium bovis 1173P2株からどうやら作られたようです。加熱、化学薬品、放射線照射などで菌を処理してワクチンを製造する従来の技法では分子に大きな改変が発生して有害な物質が生じたりするが、拡張真空凍結乾燥法（ＥＦＤ）でもって製造すれば有害物質の発生が避けられると主張しています。 「Mycobacterium bovis」という名称から分かりますように、ＢＣＧの原料であるウシ型結核菌とＭＡＰ菌（Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis）は同じマイコバクテリウム属に属しています。ＭＡＰ菌がクローン病の発症に関わっているのではないかという情報を今までこのブログでたびたび紹介してきましたが、ＢＣＧワクチンが腸炎に対して抑制効果があるという今回の実験結果と何らかの関連があるのかも知れません。 △△△△△△ ここまで内容が少し専門的 △△△△△△ 【情報源】 ◆Un dérivé du BCG, piste prometteuse pour traiter les maladies inflammatoires chroniques intestinales （フランス語） MyPharma Editions Publié le Mercredi 17 août 2011 ◆Un dérivé du BCG testé contre la maladie de Crohn （フランス語） Priorité Santé Mutualiste [ créé le 25 août 2011 ] ◆Un dérivé du BCG contre la maladie de Crohn ? （フランス語） Destination Santé [25 août 2011 - 09h27] ◆研究チームがこのたび発表した論文： Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin killed by extended freeze-drying reduces colitis in mice. Lagranderie M, Kluge C, Kiefer-Biasizzo H, Abolhassani M, Nahori MA, Fitting C, Huerre M, Bandeira A, Bercovier H, Marchal G. Institut Pasteur, Laboratoire d'Immunothérapie, Paris, France. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):642-52, 652.e1-4. Epub 2011 May 14. ＜論文要約＞ （英語） ◆拡張真空凍結乾燥法ＢＣＧワクチン皮下注射が喘息モデル動物に対して有効というマスメディア発表： Le BCG pour traiter l'asthme ? （フランス語） Site Web Institut Pasteur 15/01/2010 ◆Le vaccin BCG, une arme contre l'asthme ? （フランス語） Par TF& News (Avec agence) le 15 janvier 2010 à 17:57 ◆拡張真空凍結乾燥法ＢＣＧワクチンに関する学会での発表の様子（動画）： Obtention de l'EFD (ITP-01) anti-inflammatoire dérivé du BCG par déshydratation （口頭発表：フランス語／スライド表記：英語） ◆拡張真空凍結乾燥法ＢＣＧワクチン皮下注射が喘息モデル動物に対しても有効な事を報告した論文： Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin killed by extended freeze-drying targets plasmacytoid dendritic cells to regulate lung inflammation. Lagranderie M, Abolhassani M, Vanoirbeek JA, Lima C, Balazuc AM, Vargaftig BB, Marchal G. Laboratoire d'Immunothérapie, Institut Pasteur, Paris, France. J Immunol. 2010 Jan 15;184(2):1062-70. Epub 2009 Dec 9. ＜無料全文.html＞ （英語） ◆ツベルクリン反応陽性の児童はアトピー性皮膚炎の発症率が低いことを報告した論文。日本での研究。この論文がＢＣＧワクチンが持つ炎症抑制効果研究の発端： The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder. Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, Hopkin JM. Science. 1997 Jan 3;275(5296):77-9. ＜論文要約＞ （英語）
◆このブログとは別に掲示板を立てると別のパスワード認証が必要になるなど管理がたいへんになりますので、コメント欄を活用する形でこのように「掲示板もどき」を立てました。中途半端な掲示板ですみません。 （＾＾ゞ ◆ この下のコメント（Comments）欄に書き込んでください。なお、この下のコメント欄には全角で５１２文字までしか書けませんので、投稿がそれ以上になる場合には、すみませんが文を複数に分割して投稿してください。その場合、違う人の投稿が間に入ってしまわないように、あらかじめワープロソフトで文章を完成させておいてから、複数に分割して、それら全てを時間をあけずに投稿してください。 ◆過去の掲示板： 【仮設掲示板】 ◆不便な掲示板で、お手数をおかけしてすみません。 m（ ）m ⇒この掲示板を読む
以前に 『腸管寄生虫が様々な自己免疫疾患を改善する可能性』 2011-09-23 『ブタの寄生虫の卵の服用による新治療法』 2005-10-14 で紹介しましたが、腸管寄生虫の生きた卵を服用し、腸管で孵化（ふか）させ、一定の期間活動させる事によって自己免疫疾患を改善する治療法が開発されつつあります。クローン病と潰瘍性大腸炎において最初に研究がおこなわれた治療法で、現在海外で当局の認可を目指した治験が行われつつあるようです。 【開発コード】 ＣＮＤＯ－２０１ 【薬剤名】 ブタ鞭虫卵製剤 【海外での商標名】 ＴＳＯ 【薬剤の系統】 生きた腸管寄生虫卵製剤 【現在の開発者】 Coronado Biosciences, Inc. Dr. Falk Pharma GmbH Ovamed GmbH （アルファベット順） 【製品の供給】 ドイツのOvaMed社が無菌、無ウイルスのブタ鞭虫卵（商標名：ＴＳＯ）を供給しているようです。OvaMed社へはデンマークのParasite Technologies A/S社がＳＰＦ豚（無病原性豚）から採取した寄生虫卵を供給し、OvaMed社が１０工程をかけて洗浄・殺菌しているようです。 【開発の段階】 ◇クローン病： ドイツ、デンマーク、オーストリア、チェコ、スイスで第２相。（活動期のクローン病患者に対する２重遮蔽・無作為・偽薬対照・多施設試験により、３つの異なる投与量におけるそれぞれの効果と安全性を評価） ＵＳＡで第１相。（クローン病患者に対する用量連続漸増・２重遮蔽・偽薬対照・単回投与試験により、３つの異なる投与量における安全性と忍容性（＝副作用などがもたらす不快感が耐える事ができるレベル内であるかどうか）を評価） ◇潰瘍性大腸炎： 海外で第２相 【投与形態】 経口（＝口から飲む） 【既に認可を得ている適応】 なし 【ほかに開発が行われている疾患】 多発性硬化症： 海外で第１相 関節リウマチ： ＵＳＡニューヨーク州Albany大で治験を実施予定 乾癬性関節炎： イスラエルで治験を実施予定 自閉症： ＵＳＡで治験実施予定 季節性アレルギー： コペンハーゲンで治験を実施 落花生およびナッツアレルギー： ハーバード大で治験を実施 【副作用】 下痢、上腹部痛、腹部膨満など。いずれも軽度。 安全性についてですが、ＵＳＡのアイオワ州では養豚業の従事者の約２割がブタ鞭虫を宿しているのだそうですが、この寄生虫への暴露による職業病は見られていないという事が安全性の根拠の１つとなっているようです。更に、ブタ鞭虫は人間の腸の中で卵からかえっても長くは生きられないそうです。しかしそのために、２週間に１度の服用が必要となってしまうようです。 なぜブタの寄生虫を使用し人間の寄生虫を使用しないのかですが、ヒト鞭虫は時に貧血などの副作用を起こすからだそうです。 【詳細】 クローン病と潰瘍性大腸炎に対するブタ鞭虫による寄生虫療法を考案し最初に実施したＵＳＡアイオワ大学のWeinstock氏のコメントによりますと、寄生虫への感染率が低い国ほど自己免疫疾患の発症率が高いという事実から、寄生虫が寄生しなくなった事で先進国の住人は自己免疫疾患にかかりやすくなったのではないかという仮説を立て、寄生虫療法を考え付いたそうです。下のリンクのページ中の図は、右が「寄生虫感染率」（Helminths infestation incidence）で、左が「自己免疫疾患発症率」（Autoimmune disorders incidence）です。見事に逆の分布になっています。 ↓ Hygiene Hypothesis for CNDO-201 （英語） 作用のメカニズムは、ブタ鞭虫が人間のＴリンパ細胞（Ｔｈ１とＴｈ２）の活動を抑制する事によると、研究者達は現在のところ考えているようですが、現在臨床で治療に用いられている既存の免疫抑制剤においては重篤なものを含むさまざまな副作用が報告されているのに対して、この治療法では軽度な副作用しか報告されていないようです。ブタ鞭虫が人間の免疫を抑制する何らかの化学物質を分泌していると仮定しまして、ひょっとすると寄生虫には宿主（＝人間）の体調に合わせてきめ細かに分泌量を調節する能力があるのではないかと、草はみは仮説を思いつきます。免疫の総力は、昼間と夜間で違いますし、精神的ストレスや過酷環境などの身体的ストレス、摂取食物に含まれる免疫影響物質などによって分単位で目まぐるしく昇降するのだと思うのですが、寄生虫はそれらを敏感に察知して免疫抑制物質の分泌量をきめ細かに２４時間体制で調節しているのではないでしょうか。なので既存の免疫抑制剤に共通して見られる重篤な感染症などの副作用が出ないのではないでしょうか。 寄生虫には平和共存主義のものと略奪主義のものがいるようですが、平和共存主義の寄生虫の立場に立ってみますと、宿主（人間）が短命だと自分達寄生虫も短命を余儀なくされてしまいます。殺し合いを好まない穏やかな性格になっていただいて、或る程度長生きしてもらって、或る程度健康に暮らしていただいて、或る程度稼いで美味しい物を食べていただけると、自分達寄生虫も安定した環境で充分な栄養にありつけることになります。宿主に或る程度以上の元気があると旅行などの遠出を頻繁にしますので、便に生み付けた卵をあちこちにばら撒いてもらえて子孫繁栄につながります。ですので、平和共存主義系の寄生虫の中には、栄養をもらうかわりに「免疫機構精密調節サービス」を人間に対して実施している種があるかも知れません。日本の会社でも、「散歩のように毎日機器を覗（のぞ）いて巡っているだけの給料泥棒め」と技術者を解雇して後に、正常な運用のための微妙な調整に重要な役割を果たしていた事に気が付くが、真似できる人がおらず、時既に遅しといったような事例があるようです。このように、ラインが不具合だらけの病的状態になってしまっている事業所が多い事に驚きます。（ちなみに、解雇されたのちに中国や韓国の新興メーカーにスカウトされて現地で若い技術者の育成指導にあたっている人も少なくないようです）。一方、会社内で決して解雇されない高い地位に座っている人が会社の大きなお金をありえない事に浪費してしまい、会社が瀕死の状態になってしまっているというような事例もあるようです。これはあきらかに略奪主義系の寄生虫です。 ところで、日本の寄生虫研究者で、日本のサナダムシが絶滅寸前であることに危機を感じて、自分のお腹でサナダムシを飼っていた人がいます。今回紹介した治験ではブタ鞭虫が採用されていますが、もっと優れた免疫調節能力を持つ絶滅危惧寄生虫種がいるかも知れません。 【主な情報源】 ◆Coronado Biosciences Signs Binding Terms of Agreement to enter into Collaboration for Development of CNDO-201 for Crohn’s disease with Dr. Falk Pharma and OvaMed （英語） December 22, 2011 ↑ この対マスメディア発表文書の中に「Japan」という単語が見られるのですが、近い将来日本でも治験を実施する事を視野に入れているのかも知れません。 ◆ＴＳＯの治験状況の一覧： Search of: Trichuris Suis Ova - List Results - ClinicalTrials.gov （英語） ◆Coronado Biosciences (NASDAQ: CNDO) a new public company developing unique products for autoimmune diseases and cancer （ＰＤＦファイル形式） （英語） Bobby W. Sandage, Jr., PhD President & Chief Executive Officer January 2012
腸内に普通に存在するEnterococcus faecalis（エンテロコッカス・フェカーリス）という細菌が産生する酵素Gelatinase（ゼラチナーゼ）が腸粘膜に穴を開け、病原性細菌の腸壁組織への侵入を手助けし、免疫機構がそれら細菌に対して反応する事で炎症が発生し、潰瘍性大腸炎やクローン病の発症に到っているのではないかという説をドイツのミュンヘン工科大学の研究チームが発表したようです。 Enterococcus faecalisは腸内にごく普通に存在する腸内細菌です。「乳酸菌類」という大きなくくりの中に含まれる細菌種です。チーズやソーセージ類にいることがあるそうです。善玉菌としてプロバイオティクス（＝善玉菌サプリメント）に配合されることがあったりする一方、弱い病原性菌として尿路感染症や感染性心内膜炎の原因となったりすることもあるようです。 ただしこの細菌が全ての人に腸炎を起こすわけではなく、遺伝子的に腸炎を起こしやすい人において腸炎の発症原因の１つとして関わっているのではないかと、研究チームは現在のところ推測しているようです。 Gelatinase（ゼラチナーゼ）はタンパク質分解酵素のひとつです。名称からわかりますように、タンパク質のうちのゼラチン質などを分解します。 潰瘍性大腸炎やクローン病の発症にゼラチン分解酵素を分泌する種類の腸内細菌が原因のひとつとして関わっている可能性も今後研究されていく事となると思います。今回の発表はネズミを使った動物実験の結果を受けて出されたものですが、研究チームは今後、人間を対象とした研究へと進み、最終的には新しい治療法の創出へと持って行く予定だそうです。 腸内善玉菌とされている細菌も環境によっては悪玉菌に変身する可能性があるという事を頭に入れて腸疾患をみていかなければならないという事だと思います。 ▽▽▽▽▽▽ ここから内容が少し専門的 ▽▽▽▽▽▽ 【研究の概要】 酵素Matrix metalloproteases (MMPs)の１つであるGelatinaseがどこから来ているのかをネズミの腸内において探査したところ、Enterococcus faecalisが分泌している事を発見した。普通のネズミに対しては無害な菌だが、遺伝子が人工的に改変されて炎症を起こしやすく操作されたネズミ（IL-10(-/-) and TNF(ΔARE/Wt) mice）においては炎症を起こす事を観察した。 腸組織の標本を特殊な方法で染色して顕微鏡で観察したところ、GelatinaseがE-cadherin（Ｅ－カドヘリン）を腐食している事を観察した。E-cadherinは腸壁表皮細胞同士の間のすき間をふさぎ、組織を構成する役割をしている。（草はみ注：下の【情報源】の１つめと２つめのドイツ語記事にその顕微鏡画像があります）。このE-cadherinが破壊されると有害な細菌が腸壁組織に侵入し、それら細菌が免疫機構を刺激して炎症が発生し、その炎症が更に腸壁を脆弱にし、より大きな侵入口を細菌に提供してしまうという悪循環が発生し、慢性的な炎症となってしまうのではないか。 研究チームのリーダーである栄養学の教授Dirk Hallerは、 『慢性腸管炎症の発生には、遺伝的体質と微生物的腸内環境の間の複雑な相互作用が大きな役割をなしています。Enterococcus faecalisのような細菌は両者の影響を増大させ、発症を抑制したり促進したりします。振り子がそれらのどちらに振れるかは、細菌が棲（す）み付いた先の生物の遺伝的な体質によります。』 とコメント。 Enterococcus faecalisとGelatinaseの作用メカニズムを解明し、今後、Enterococcus faecalisがGelatinaseを産生するのを阻害する方法を見つけ出し、慢性炎症性腸疾患の治療法へとつなげていく方針。 △△△△△△ ここまで内容が少し専門的 △△△△△△ 【情報源】 ◆Wie nützliche Darmbakterien krankmachen: Neuer Auslöser von chronischen Darmentzündungen entdeckt （ドイツ語） Dr. Ulrich Marsch Corporate Communications Center Technische Universität München 11/29/2011 12:01 ◆Nützlicher Darmkeim kann auch krank machen Forscher entdecken neuen Auslöser von chronischen Darmentzündungen （ドイツ語） scinexx ◆今回の研究チームが発表した論文： Enterococcus faecalis metalloprotease compromises epithelial barrier and contributes to intestinal inflammation. Steck N, Hoffmann M, Sava IG, Kim SC, Hahne H, Tonkonogy SL, Mair K, Krueger D, Pruteanu M, Shanahan F, Vogelmann R, Schemann M, Kuster B, Sartor RB, Haller D. Gastroenterology. 2011 Sep;141(3):959-71. Epub 2011 May 26. ＜論文要約＞ （英語） ◆今回の研究チームのホームページに掲示された主な研究テーマの内容紹介： Bflm - Lehrstuhl für Biofunktionalität der Lebensmittel: Research （ドイツ語）／（英語） ↑ クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管感染症、大腸癌、神経変性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、肥満、インスリン抵抗性２型糖尿病、粥状動脈硬化症など発症には慢性炎症が関与しているが、その慢性炎症の発生に摂取食品の内容と腸内細菌のバリエーションが大きく関わっているのではないかという仮説の解説が書かれています。
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