草はみの潰瘍性大腸炎・クローン病最新情報

青黛を含む錫類散座薬が直腸炎の偽薬対照治験で有効

以前にこのブログの記事 、『漢方薬の錫類散(Xileisan)の座薬が直腸炎に著効』 [2008-03-16] でお知らせした治験の続報です。

中国の伝統的漢方処方の１つである錫類散（Xi Lei San）を座薬形にして直腸炎型の潰瘍性大腸炎患者６人に試験的に使用してみたところ著しい効果がみられたという兵庫医科大学の研究チームの報告を以前に紹介しましたが、チームはその後更に研究を進め、３０人の患者を偽薬を投与するグループと実薬を投与するグループにランダムに分けて、錫類散座薬の効果をより厳密に調べたようです。

２週間の使用で、偽薬群では２５．０％しか寛解しなかったのに対して実薬群では８１．８％もが寛解し、１年間の寛解維持投与でも有効性が確かめられたという報告を、ヨーロッパで毎年開催されている大規模な消化器病学会であるＵＥＧＷ（United European Gastroenterology Week）において、２０１１年１０月２４日に口頭発表したようです。

今回治療に使用された錫類散の生薬配合レシピにつきましては、概要だけの発表だったので残念ながら書かれていません。中国語の情報をネット上で色々みてみますと、錫類散の配合レシピには幾つかあるようなのですが、いずれにおいても青黛が必ず配合されているようです。量的にもたくさん配合されているようです。

今回の治験の詳しい内容は近いうちに医学論文雑誌に掲載されるのかも知れません。ネット上で発見しましたら、またこのブログで皆さんに紹介したいと思います。

研究チームが発表した治験の結果（概要）：
CHINESE HERBAL MEDICINE "XILEI SAN" AS REMISSION INDUCTION AND MAINTENANCE THERAPY FOR PATIENTS WITH REFRACTORY ULCERATIVE PROCTITIS: A PROSPECTIVE RANDOMISED DOUBLE BLIND PLACEBO CONTROLLED TRIAL　（英語）
Type: Free Paper Session
Session title: New ulcerative colitis therapies
Time: 15.45-17.15
Room: Hall A12/13
OP098 16.57-17.09
Speaker: Ken Fukunaga
Co-Authors: Nobuyuki Hida, Yoshio Ohda, Masaki Iimuro, Yoko Yokoyama, Koji Kamikozuru, Naohisa Takeda, Koji Yoshida, Risa Kikuyama, Tomoaki Kono, Mikio Kawai, Kazuko Nagase, Shiro Nakamura, Hiroto Miwa, Takayuki Matsumoto.

▽▽▽▽▽▽　ここから論文の概要　▽▽▽▽▽▽
▽▽▽▽▽▽　ここから内容が少し専門的　▽▽▽▽▽▽

プロスペクティブ・無作為化・２群振り分け・２重遮蔽・偽薬対照試験を実施した。治験参加者は５ＡＳＡ製剤（ペンタサ）、ステロイド剤の注腸、座薬による最適な治療を２週間以上実施しても明らかな効果がみられなかった急性期の潰瘍性直腸炎患者３０人。実薬群１５人、偽薬群１５人に振り分けた。試験にあたって５ＡＳＡ製剤、ステロイド剤の注腸、座薬は中止し、併用しなかった。

１４日間の連続投与で、実薬群の８１．８％、偽薬群の２５．０％が寛解した。

続いて寛解維持効果を試験した。寛解維持投与を１年間続けて、臨床的寛解率、内視鏡所見、組織検査、全てにおいて実薬群が偽薬群よりも改善の度合いが高かった。

試験期間中に経口のステロイド剤やチオプリン系免疫抑制剤による治療を追加した患者はいなかった。全員において副作用はみられなかった。

草はみ注：

◆プロスペクティブ（prospective）試験

まず治験の全体計画書を作成したうえで、その計画書に沿って、参加者の募集、治療の実施、結果の測定、データの評価などを実行する治験のことです。日本の医学界では「前向き試験」という直訳的訳語が使われたりしていますが、ここは意訳して、「計画書実行型試験（治験）」などとしたほうがいいと思います。ちなみに、プロスペクティブ試験の反対語は「レトロスペクティブ（retrospective）試験（治験）」で、日本では「後ろ向き試験」と直訳されて医学用語として使われていたりします。「後ろ向き」には「世間を裏切った」という語義もありますから、あまりいい訳語とは言えないと思います。こちらも意訳して、「過去記録集計型試験」などのほうがいいかも知れません。

◆無作為化（random）試験

治験では参加者を治療内容が違う幾つかのグループに振り分けるという事がよく行われますが、その振り分けをサイコロなどを使ってランダム（無作為）に行う試験のことです。ところで、逆に、「どの群に振り分けられたいですか？」と参加者本人に希望を聞いて、その通りに振り分けるという試験はほとんど存在しないのではないかと思います。

◆２重遮蔽（double blind）試験

例えば服用薬の治験でしたら、与えられたものが実薬なのか、それとも偽薬、つまり薬効成分を含まない形だけのものなのかという情報が、薬を服用する本人にはもちろん、臨床で実際に治療にあたる医療関係者にも知らされないという形式の試験です。全く同じ治療薬でも、患者が「よく効くかも」という希望を持ちながら使用すると、持たずに使用する患者よりも治療成績が良かったりするという、身体に対する心理的影響、いわゆる「偽薬（placebo、プラセボ）効果」をできるだけ排除するために２重遮蔽（しゃへい）という操作が行われます。医療関係者の無意識の微妙な顔色などから治験参加者に実薬であるか偽薬であるかがバレないようにという事で、医療関係者に対しても情報が隠されます。

◆偽薬対照（placebo controlled）試験

治験参加者を実薬群と偽薬群に振り分けて、両群の最終結果を比較する事で治療の有効性を判断する試験です。

英語のcontrolは一般に「制御」「支配」「管理」などの意味で使われている語ですが、医学においてなぜ「対（つい）にして照らし合わせる」という意味で使われているかといいますと、英語controlは、語源をさかのぼりますと、アングロ仏語、つまりイングランドを征服したノルマン人が使ったフランス語のcontreroller（コントルロレ）から来ていまして、

◇contre- 「（２つが）対面した」 （英語のcounter-）
◇rolle 「巻物、記録書面」 （英語のroll）

の２つから構成されていて、２つの対になる（巻物）書面を用意して、両方に記入して、厳重に事物を管理する事を元々指す単語だったからという事のようです。

△△△△△△　ここまで内容が少し専門的　△△△△△△
△△△△△△　ここまで論文の概要　△△△△△△

【そのほかの情報源】

◆UMIN CTR 臨床試験登録情報の閲覧
ＵＭＩＮ試験ＩＤ：　UMIN000004401
試験名：　新しい漢方薬（シレイサン; Xilei San）坐薬を用いた直腸炎型活動期潰瘍性大腸炎患者に対する治療：単施設無作為化比較二重盲検試験による有効性の検討　（日本語）
最終データ内容更新日時：　2010/10/18 18:01:48

◆锡类散　医学百科　（簡体字中国語）

↑錫類散の生薬配合レシピが３種類掲載されています。慢性非特異性潰瘍性結腸炎の治療に使用された例が簡単に紹介されています。保留浣腸、つまり注腸剤として投与され、総有効率は９８．３％だったそうです。ベーチェット病の口腔潰瘍と会陰部潰瘍に対して外用で使用したところ完全に癒合した例も簡単に紹介されています。錫類散の存在は清朝中国の１８世紀中頃まではさかのぼれるようです。『金匱翼』が初出とされているようです。

◆金匱翼　巻五　咽喉　喉痺諸法　爛喉痧方　中医世家　（簡体字中国語）
◆金匱翼　巻五　咽喉　喉痺諸法　爛喉痧方　健康楽活網　（繁体字中国語）

↑錫類散の初出とされる部分です。ページの最後に記述があります。『金匱翼』著者の長年の友人である筆職人から、世のために広く公開して欲しいと頼まれた処方であるというエピソードも記されています。
　

【仮設掲示板 その１８】

◆このブログとは別に掲示板を立てると別のパスワード認証が必要になるなど管理がたいへんになりますので、コメント欄を活用する形でこのように「掲示板もどき」を立てました。中途半端な掲示板ですみません。
（＾＾ゞ
◆ この下のコメント（Comments）欄に書き込んでください。なお、この下のコメント欄には全角で５１２文字までしか書けませんので、投稿の文字数がそれ以上になる場合には、すみませんが文を複数に分割して投稿してください。その場合、違う人の投稿が間に入ってしまわないように、あらかじめワープロ等で文章を完成させておいてから、複数に分割して、それら全てを時間をあけずに投稿してください。
◆過去の掲示板：　【仮設掲示板】
◆不便な掲示板で、お手数をおかけしてすみません。 m（　　）m
　

⇒この掲示板を読む・・・

拡張真空凍結乾燥法ＢＣＧワクチンが大腸炎症を抑制

結核の予防に使われるＢＣＧワクチンが大腸の急性および慢性炎症を抑制する事を、フランスの研究チームが動物実験で確かめたそうです。実験に使われたＢＣＧワクチンは拡張真空凍結乾燥法という新しい技法で作成された死滅型ワクチンだそうです。治療効果だけでなく予防効果もみられたそうです。ヒトにおける臨床試験を２０１３年に開始する予定だそうで、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病など）の治療薬を目指しての開発が予定されているようです。

フランスのパストゥール研究所は歴史ある研究所で、結核予防ＢＣＧワクチンを開発した「本家本元」です。死滅型ＢＣＧワクチンの拡張真空凍結乾燥法による新しい製造法を現在開発中で、このワクチンは従来のＢＣＧワクチンよりも効果が高く副作用が少ないという動物実験の結果を以前に発表しています。この新しいＢＣＧワクチンが動物実験で喘息に対して有用な炎症抑制効果を示した事も以前に発表しています。そして今回、大腸の炎症に対して治療効果と予防効果がある事を動物実験で確かめたと発表したようです。

▽▽▽▽▽▽　ここから内容が少し専門的　▽▽▽▽▽▽

ＢＣＧワクチンが持つ炎症反応抑制効果の研究の発端となったのは、日本の和歌山における調査研究だったのだそうです。ツベルクリン反応陽性の児童はアトピー性皮膚炎の発症率が低いという調査結果の報告論文です。その後盛んに調査研究や動物実験がおこなわれるようになったそうです。「複数の疫学的研究、特に日本における研究で、ＢＣＧワクチンの接種を受けた子供ではアレルギー諸疾患や喘息の発症頻度が低い事が報告されています」と研究チームのリーダーがコメントしています。

ＢＣＧワクチンが炎症抑制効果を発揮するメカニズムについてですが、拡張真空凍結乾燥法ＢＣＧワクチンを皮下注射することによって制御性Ｔ細胞（T-reg）の増加とInterleukin-10、TGF-betaなどの炎症抑制性サイトカインの産生が導かれるからではないかと研究チームは動物実験による結果から推測しているようです。

拡張真空凍結乾燥法（extended freeze-drying）によるＢＣＧワクチンは生ワクチンではなく死滅ワクチンなのでより安全で、しかも炎症抑制効果がより高いとパストゥール研究所はコメントしています。忍容性（＝副作用などがもたらす不快感が耐える事ができるレベル内であるかどうか）は良好で、副作用はみられても軽いもので、免疫機能を低下させてしまわないという特長があるとアピールしています。実験に使われたワクチンはMycobacterium bovis 1173P2株からどうやら作られたようです。加熱、化学薬品、放射線照射などで菌を処理してワクチンを製造する従来の技法では分子に大きな改変が発生して有害な物質が生じたりするが、拡張真空凍結乾燥法（ＥＦＤ）でもって製造すれば有害物質の発生が避けられると主張しています。

「Mycobacterium bovis」という名称から分かりますように、ＢＣＧの原料であるウシ型結核菌とＭＡＰ菌（Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis）は同じマイコバクテリウム属に属しています。ＭＡＰ菌がクローン病の発症に関わっているのではないかという情報を今までこのブログでたびたび紹介してきましたが、ＢＣＧワクチンが腸炎に対して抑制効果があるという今回の実験結果と何らかの関連があるのかも知れません。

△△△△△△　ここまで内容が少し専門的　△△△△△△

【情報源】

◆Un dérivé du BCG, piste prometteuse pour traiter les maladies inflammatoires chroniques intestinales　（フランス語）
MyPharma Editions
Publié le Mercredi 17 août 2011

◆Un dérivé du BCG testé contre la maladie de Crohn 　（フランス語）
Priorité Santé Mutualiste
[ créé le 25 août 2011 ]

◆Un dérivé du BCG contre la maladie de Crohn ?　（フランス語）
Destination Santé
[25 août 2011 - 09h27]

◆研究チームがこのたび発表した論文：
Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin killed by extended freeze-drying reduces colitis in mice.
Lagranderie M, Kluge C, Kiefer-Biasizzo H, Abolhassani M, Nahori MA, Fitting C, Huerre M, Bandeira A, Bercovier H, Marchal G.
Institut Pasteur, Laboratoire d'Immunothérapie, Paris, France.
Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):642-52, 652.e1-4. Epub 2011 May 14.
＜論文要約＞　（英語）

◆拡張真空凍結乾燥法ＢＣＧワクチン皮下注射が喘息モデル動物に対して有効というマスメディア発表：
Le BCG pour traiter l'asthme ?　（フランス語）
Site Web Institut Pasteur
15/01/2010

◆Le vaccin BCG, une arme contre l'asthme ?　（フランス語）
Par TF& News (Avec agence) le 15 janvier 2010 à 17:57

◆拡張真空凍結乾燥法ＢＣＧワクチンに関する学会での発表の様子（動画）：
Obtention de l'EFD (ITP-01) anti-inflammatoire dérivé du BCG par déshydratation　（口頭発表：フランス語／スライド表記：英語）

◆拡張真空凍結乾燥法ＢＣＧワクチン皮下注射が喘息モデル動物に対しても有効な事を報告した論文：
Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin killed by extended freeze-drying targets plasmacytoid dendritic cells to regulate lung inflammation.
Lagranderie M, Abolhassani M, Vanoirbeek JA, Lima C, Balazuc AM, Vargaftig BB, Marchal G.
Laboratoire d'Immunothérapie, Institut Pasteur, Paris, France.
J Immunol. 2010 Jan 15;184(2):1062-70. Epub 2009 Dec 9.
＜無料全文.html＞　（英語）

◆ツベルクリン反応陽性の児童はアトピー性皮膚炎の発症率が低いことを報告した論文。日本での研究。この論文がＢＣＧワクチンが持つ炎症抑制効果研究の発端：
The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder.
Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, Hopkin JM.
Science. 1997 Jan 3;275(5296):77-9.
＜論文要約＞　（英語）
　

【仮設掲示板 その１７】

この掲示板は長くなりましたので　【仮設掲示板　その１８】　を新しく立てて移動しました。書き込みはそちらへお願いします。ここは読んでいただく専用になります。
　

⇒この掲示板を読む

新薬CNDO-201の開発状況

以前に
『腸管寄生虫が様々な自己免疫疾患を改善する可能性』 2011-09-23
『ブタの寄生虫の卵の服用による新治療法』 2005-10-14
で紹介しましたが、腸管寄生虫の生きた卵を服用し、腸管で孵化（ふか）させ、一定の期間活動させる事によって自己免疫疾患を改善する治療法が開発されつつあります。クローン病と潰瘍性大腸炎において最初に研究がおこなわれた治療法で、現在海外で当局の認可を目指した治験が行われつつあるようです。

【開発コード】
ＣＮＤＯ－２０１

【薬剤名】
ブタ鞭虫卵製剤

【海外での商標名】
ＴＳＯ

【薬剤の系統】
生きた腸管寄生虫卵製剤

【現在の開発者】
Coronado Biosciences, Inc.
Dr. Falk Pharma GmbH
Ovamed GmbH
（アルファベット順）

【製品の供給】
ドイツのOvaMed社が無菌、無ウイルスのブタ鞭虫卵（商標名：ＴＳＯ）を供給しているようです。OvaMed社へはデンマークのParasite Technologies A/S社がＳＰＦ豚（無病原性豚）から採取した寄生虫卵を供給し、OvaMed社が１０工程をかけて洗浄・殺菌しているようです。

【開発の段階】
◇クローン病：
ドイツ、デンマーク、オーストリア、チェコ、スイスで第２相。（活動期のクローン病患者に対する２重遮蔽・無作為・偽薬対照・多施設試験により、３つの異なる投与量におけるそれぞれの効果と安全性を評価）

ＵＳＡで第１相。（クローン病患者に対する用量連続漸増・２重遮蔽・偽薬対照・単回投与試験により、３つの異なる投与量における安全性と忍容性（＝副作用などがもたらす不快感が耐える事ができるレベル内であるかどうか）を評価）

◇潰瘍性大腸炎：
海外で第２相

【投与形態】
経口（＝口から飲む）

【既に認可を得ている適応】
なし

【ほかに開発が行われている疾患】
多発性硬化症：　海外で第１相
関節リウマチ：　ＵＳＡニューヨーク州Albany大で治験を実施予定
乾癬性関節炎：　イスラエルで治験を実施予定
自閉症：　ＵＳＡで治験実施予定
季節性アレルギー：　コペンハーゲンで治験を実施
落花生およびナッツアレルギー：　ハーバード大で治験を実施

【副作用】
下痢、上腹部痛、腹部膨満など。いずれも軽度。

安全性についてですが、ＵＳＡのアイオワ州では養豚業の従事者の約２割がブタ鞭虫を宿しているのだそうですが、この寄生虫への暴露による職業病は見られていないという事が安全性の根拠の１つとなっているようです。更に、ブタ鞭虫は人間の腸の中で卵からかえっても長くは生きられないそうです。しかしそのために、２週間に１度の服用が必要となってしまうようです。

なぜブタの寄生虫を使用し人間の寄生虫を使用しないのかですが、ヒト鞭虫は時に貧血などの副作用を起こすからだそうです。

【詳細】
クローン病と潰瘍性大腸炎に対するブタ鞭虫による寄生虫療法を考案し最初に実施したＵＳＡアイオワ大学のWeinstock氏のコメントによりますと、寄生虫への感染率が低い国ほど自己免疫疾患の発症率が高いという事実から、寄生虫が寄生しなくなった事で先進国の住人は自己免疫疾患にかかりやすくなったのではないかという仮説を立て、寄生虫療法を考え付いたそうです。下のリンクのページ中の図は、右が「寄生虫感染率」（Helminths infestation incidence）で、左が「自己免疫疾患発症率」（Autoimmune disorders incidence）です。見事に逆の分布になっています。
↓
Hygiene Hypothesis for CNDO-201　（英語）

作用のメカニズムは、ブタ鞭虫が人間のＴリンパ細胞（Ｔｈ１とＴｈ２）の活動を抑制する事によると、研究者達は現在のところ考えているようですが、現在臨床で治療に用いられている既存の免疫抑制剤においては重篤なものを含むさまざまな副作用が報告されているのに対して、この治療法では軽度な副作用しか報告されていないようです。ブタ鞭虫が人間の免疫を抑制する何らかの化学物質を分泌していると仮定しまして、ひょっとすると寄生虫には宿主（＝人間）の体調に合わせてきめ細かに分泌量を調節する能力があるのではないかと、草はみは仮説を思いつきます。免疫の総力は、昼間と夜間で違いますし、精神的ストレスや過酷環境などの身体的ストレス、摂取食物に含まれる免疫影響物質などによって分単位で目まぐるしく昇降するのだと思うのですが、寄生虫はそれらを敏感に察知して免疫抑制物質の分泌量をきめ細かに２４時間体制で調節しているのではないでしょうか。なので既存の免疫抑制剤に共通して見られる重篤な感染症などの副作用が出ないのではないでしょうか。

寄生虫には平和共存主義のものと略奪主義のものがいるようですが、平和共存主義の寄生虫の立場に立ってみますと、宿主（人間）が短命だと自分達寄生虫も短命を余儀なくされてしまいます。殺し合いを好まない穏やかな性格になっていただいて、或る程度長生きしてもらって、或る程度健康に暮らしていただいて、或る程度稼いで美味しい物を食べていただけると、自分達寄生虫も安定した環境で充分な栄養にありつけることになります。宿主に或る程度以上の元気があると旅行などの遠出を頻繁にしますので、便に生み付けた卵をあちこちにばら撒いてもらえて子孫繁栄につながります。ですので、平和共存主義系の寄生虫の中には、栄養をもらうかわりに「免疫機構精密調節サービス」を人間に対して実施している種があるかも知れません。日本の会社でも、「散歩のように毎日機器を覗（のぞ）いて巡っているだけの給料泥棒め」と技術者を解雇して後に、正常な運用のための微妙な調整に重要な役割を果たしていた事に気が付くが、真似できる人がおらず、時既に遅しといったような事例があるようです。このように、ラインが不具合だらけの病的状態になってしまっている事業所が多い事に驚きます。（ちなみに、解雇されたのちに中国や韓国の新興メーカーにスカウトされて現地で若い技術者の育成指導にあたっている人も少なくないようです）。一方、会社内で決して解雇されない高い地位に座っている人が会社の大きなお金をありえない事に浪費してしまい、会社が瀕死の状態になってしまっているというような事例もあるようです。これはあきらかに略奪主義系の寄生虫です。

ところで、日本の寄生虫研究者で、日本のサナダムシが絶滅寸前であることに危機を感じて、自分のお腹でサナダムシを飼っていた人がいます。今回紹介した治験ではブタ鞭虫が採用されていますが、もっと優れた免疫調節能力を持つ絶滅危惧寄生虫種がいるかも知れません。

【主な情報源】

◆Coronado Biosciences Signs Binding Terms of Agreement to enter into Collaboration for Development of CNDO-201 for Crohn’s disease with Dr. Falk Pharma and OvaMed　（英語）
December 22, 2011
↑
この対マスメディア発表文書の中に「Japan」という単語が見られるのですが、近い将来日本でも治験を実施する事を視野に入れているのかも知れません。

◆ＴＳＯの治験状況の一覧：
Search of: Trichuris Suis Ova - List Results - ClinicalTrials.gov　（英語）

◆Coronado Biosciences (NASDAQ: CNDO) a new public company developing unique products for autoimmune diseases and cancer （ＰＤＦファイル形式）　（英語）
Bobby W. Sandage, Jr., PhD President & Chief Executive Officer
January 2012